Dororo, un joven ladrón huérfano, cae en la compañía de Hyakkimaru, un poderoso Rounin que caza demonios. Antes del nacimiento de Hyakkimaru, su padre, un codicioso señor feudal, hizo un pacto con 40 demonios y dejó que cada uno tomara un pedazo del cuerpo de su hijo por nacer, a cambio de otorgarle un gran poder. Hyakkimaru nació sin brazos, piernas, ojos, oídos, nariz o boca, una criatura apenas humana, y su padre lo hizo arrojar al río. Fue rescatado y criado por la doctora Honma, quien le hizo miembros artificiales y lo ayudó a aprender a luchar contra los demonios. Cada vez que derrota a uno, recupera una parte de su cuerpo. Ahora él y Dororo viajan juntos por el campo devastado por la guerra.